テーマ1：カルボニル化合物を代謝する酵素の生理的機能の解明と疾患への関与に関する研究

カルボニル化合物とは、その構造中にいわゆるアルデヒド基やケト基を持つものの総称です。医薬品の中には多くのカルボニル化合物が含まれており、これらを摂取した時には、体の中に存在する酵素により代謝を受けた後、体外に排泄されます。また環境中にも多くのカルボニル化合物が存在しますが、アルデヒドなどは一般に反応性が高く、毒性を示すため、速やかに代謝して解毒する必要があります。カルボニル化合物の代謝経路にはいろいろな様式がありますが、本講座では、カルボニル化合物を還元代謝する酵素に注目しています。

多くの場合、酵素はある特定の決まった化合物のみに対して働きますが、カルボニル化合物を代謝する酵素群は、多くの不特定の化合物に対して作用します。実は体の中にも様々なカルボニル化合物が存在し、例えばステロイドホルモンもその一つであり、これらの酵素群によって代謝を受けます。また、酵素によっては細胞の癌化によって量が増えるものもあります。そこで私たちは、これらの酵素群の本当の生理的機能を見つけて、創薬に繋げることを目指して研究をしています。

テーマ2：生活習慣病に対する遺伝子治療の開発

肥満、糖尿病、脂質異常症などの生活習慣病は、ライフスタイルの欧米化に伴い増加しています。生活習慣病は、生活の質（quality of life; QOL）の低下、脳塞栓や心筋梗塞の原因となる動脈硬化の発症に関与します。そこで私たちは、生活習慣病の病態の解明および治療効果につながる遺伝子を探索しています。そして、治療効果があると考えられる遺伝子を体内に投与して治療を行う「遺伝子治療」に注目しています。

遺伝子を効率よく体内に届けるには、遺伝子の運び屋「ベクター」が必要です。アデノウイルスベクターは、既存の遺伝子導入ベクターの中で遺伝子導入効率が最も高く、多数の長所を有していることから、遺伝子治療臨床研究において汎用されているベクターです。私たちは、これまでに開発した安全性が高く、高性能な改良型アデノウイルスベクターを用いて、糖尿病をはじめとする様々な生活習慣病に対する遺伝子治療の開発に取り組んでいます。そして、より詳細な生活習慣病の病態の解明と、遺伝子治療をはじめとする創薬への応用を目指して研究を進めています。

2021年度

• Michinaga S, Onishi K, Shimizu K, Mizuguchi H, Hishinuma S.: Pharmacological Inhibition of Transient Receptor Potential Vanilloid 4 Reduces Vasogenic Edema after Traumatic Brain Injury in Mice. Biol. Pharm. Bull., 44: 1759-1766 (2021)

• Sakurai F, Tsukamoto T, Ono R, Nishimae F, Shiota A, Iizuka S, Shimizu K, Sakai E, Ishida Y, Tateno C, Chayama K, Mizuguchi H.: Transduction Properties of an Adenovirus Vector Containing Sequences Complementary to a Liver-Specific microRNA, miR-122a, in the 3'-Untranslated Region of the E4 Gene in Human Hepatocytes from Chimeric Mice with Humanized Liver. Biol. Pharm. Bull., 44:1506-1513 (2021)

• Endo S, Nishiyama T, Matuoka T, Miura T, Nishinaka T, Matsunaga T, Ikari A.: Loxoprofen enhances intestinal barrier function via generation of its active metabolite by carbonyl reductase 1 in differentiated Caco-2 cells. Chem Biol Interact., 348:109634 (2021)

• Endo S, Matsunaga T, Nishinaka T.: The Role of AKR1B10 in Physiology and Pathophysiology. Metabolites. 11:332 (2021)

2020年度

• Shimizu K, Ogiya Y, Yoshinaga K, Kimura H, Michinaga S, Ono M, Taketomi A, Terada T, Sakurai F, Mizuguchi H, Tomita K, Nishinaka T.: ZFAND3 overexpression in the mouse liver improves glucose tolerance and hepatic insulin resistance. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, in press. (2021)

• Shimizu K., Egusa Y., Nishimuta S., Fukumura Y., Yoshimura M., Inomoto T., Terada T., Tomita K., Nishinaka T.: Dietary calamondin supplementation slows the progression of non-alcoholic fatty liver disease in C57BL/6 mice fed a high-fat diet. Int. J. Food Sci. Nutr. 72:335-347 (2021)

• Shimizu K., Sakurai F., Iizuka S., Ono R., Tsukamoto T., Nishimae F., Nakamura S., Nishinaka T., Terada T., Fujio Y., Mizuguchi H.: Adenovirus vector-Induced IL-6 promotes leaky adenoviral gene expression, leading to acute hepatotoxicity. J. Immunol. 206:410-421 (2021)

• Hara A., Nishinaka T., Abe N., El-Kabbani O., Matsunaga T., Endo S.: Dimeric dihydrodiol dehydrogenase is an efficient primate 1,5-anhydro-D-fructose reductase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 526:728-732 (2020)

2019年度

• Shimizu K., Ono M., Imoto A., Nagayama H., Tetsumura N., Terada T., Tomita K., Nishinaka T.: Cranberry attenuates progression of non-alcoholic fatty liver disease induced by high-fat diet in mice. Biol. Pharm. Bull., 42 (8):1295-1302 (2019)

• Nishinaka T., Shimizu K., Miura T., Yabe-Nishimura C., Terada T.: Cooperative regulation of mouse aldose reductase (AKR1B3) gene transcription by Nrf2, TonEBP, and c-jun. Chem. Biol. Interact., 302:36-45 (2019)

2018年度

• Shimizu K., Nishinaka T., Tomita K., Terada T.: The investigation of genes, using an improved adenovirus vector, and food for the treatment and prevention of type 2 diabetes mellitus. Yakugaku Zasshi, 139 (1), 47-51 (2019)

• Shimizu K., Oniki K.: Development of a novel method for the treatment and prevention of diabetes mellitus. Yakugaku Zasshi, 139 (1), 39 (2019)

• Shimokawa T., Tsutsui H., Miura T., Takama M., Hayashi K., Nishinaka T., Terada T., Yoneda K., Yamagata M., Yukimura T.: Post-treatment with JP-1302 protects against renal ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury in rats. J. Pharmacol. Sci., 139(3):137-142 (2019)

• Tsutsui H., Shimokawa T., Miura T., Takama M., Nishinaka T., Terada T., Yamagata M., Yukimura T.: Inhibition of α2C-adrenoceptors ameliorates cisplatin-induced acute renal failure in rats. Eur. J. Pharmacol., 838:113-119 (2018)

2017年度

• Shimizu K., Okamoto M., Terada T., Sakurai F., Mizuguchi H., Tomita K., Nishinaka T.: Adenovirus vector-mediated macrophage erythroblast attacher (MAEA) overexpression in primary mouse hepatocytes attenuates hepatic gluconeogenesis. Biochem. Biophys. Rep., 10, 192-197 (2017)

• Nishinaka T., Miura T., Shimizu K., Terada T.: Identification and characterization of functional antioxidant response elements in the promoter of the aldo-keto reductase AKR1B10 gene. Chem Biol Interact., 276:160-166 (2017)

• Miura T., Nishinaka T., Terada T., Yonezawa K.: Vasodilatory effect of nitroglycerin in Japanese subjects with different aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) genotypes. Chem. Biol. Interact., 276:40-45 (2017)

• Miura T., Nagai K., Kaneshiro S., Taketomi A., Nakabayashi T., Konishi H., Nishinaka T., Terada T.: Inhibitory Effect of Fruit Juices on the Doxorubicin Metabolizing Activity of Carbonyl Reductase 1. Drug Metab. Lett., 11(1):48-52 (2017)

• Tsutsui H., Shimokawa T., Miura T., Takama M., Nishinaka T., Terada T., Yamagata M., Yukimura T.: Effect of monoamine oxidase inhibitors on ischaemia/reperfusion-induced acute kidney injury in rats. Eur. J. Pharmacol., 818:38-42 (2018)

• Hara A., Endo S., Matsunaga T., El-Kabbani O., Miura T., Nishinaka T., Terada T.: Human carbonyl reductase 1 participating in intestinal first-pass drug metabolism is inhibited by fatty acids and acyl-CoAs. Biochem. Pharmacol., 138:185-192 (2017)

2016年度

• Machitani M., Sakurai F., Wakabayashi K., Nakatani K., Shimizu K., Tachibana M, Mizuguchi H.: NF-・B promotes leaky expression of adenovirus genes in a replication-incompetent adenovirus vector. Sci. Rep., 6: 19922 (2016)

• Shimokawa T., Tsutsui H., Miura T., Nishinaka T., Terada T., Takama M., Yoshida S., Tanba T., Tojo A., Yamagata M., Yukimura T.: Renoprotective effect of yohimbine on ischaemia/reperfusion-induced acute kidney injury through α2C-adrenoceptors in rats. Eur. J. Pharmacol., 781:36-44 (2016)

2015年度

• Shimizu K.: Development and characterization of a novel adenovirus vector exhibiting microRNA-mediated suppression of the leaky expression of adenovirus genes. Yakugaku Zasshi, 135 (12), 1349-1356 (2015)

• Nishinaka T., Miura T., Sakou M., Hidaka C., Sasaoka C., Okamura A., Okamoto A., Terada T.: Down-regulation of aldo-keto reductase AKR1B10 gene expression by a phorbol ester via the ERK/c-Jun signaling pathway. Chem. Biol. Interact., 234:274-81 (2015)

• Miura T., Taketomi A., Nakabayashi T., Nishinaka T., Terada T.: Identification of a functional antioxidant responsive element in the promoter of the Chinese hamster carbonyl reductase 3 (Chcr3) gene. Cell Biol. Int., 39(7):808-15 (2015)

• Iizuka S., Sakurai F., Shimizu K., Ohashi K., Nakamura S., Tachibana M., Mizuguchi H.: Evaluation of transduction properties of an adenovirus vector in neonatal mice. Biomed. Res. Int., 2015: 685374 (2015)

• Wakabayashi K., Machitani M., Shimizu K., Tachibana M., Sakurai F., Mizuguchi H.: Quantitative analysis of virus-associated RNAi expression following transduction with a replication-incompetent adenovirus vector in vitro and in vivo. J. Mol. Genet. Med., 9:2 (2015)

• Matsunaga T., Kezuka C., Morikawa Y., Suzuki A., Endo S., Iguchi K., Miura T., Nishinaka T., Terada T., El-Kabbani O., Hara A., Ikari A.: Up-Regulation of Carbonyl Reductase 1 Renders Development of Doxorubicin Resistance in Human Gastrointestinal Cancers. Biol. Pharm. Bull., 38(9):1309-19 (2015)

• Hu D., Miyagi N., Arai Y., Oguri H., Miura T., Nishinaka T., Terada T., Gouda H., El-Kabbani O., Xia S., Toyooka N., Hara A., Matsunaga T., Ikari A., Endo S.: Synthesis of 8-hydroxy-2-iminochromene derivatives as selective and potent inhibitors of human carbonyl reductase 1. Org. Biomol. Chem., 13(27):7487-99 (2015)

2014年度

• Shimizu K., Sakurai F., Tomita K., Nagamoto Y., Nakamura S., Katayama K., Tachibana M., Kawabata K., Mizuguchi H.: Suppression of leaky expression of adenovirus genes by insertion of microRNA-targeted sequences in the replication-incompetent adenovirus vector genome. Mol. Ther. Methods Clin. Dev., 1:14035 (2014)

• Arai Y., Endo S., Miyagi N., Abe N., Miura T., Nishinaka T., Terada T., Oyama M., Goda H., El-Kabbani O., Hara A., Matsunaga T., Ikari A.: Structure-activity relationship of flavonoids as potent inhibitors of carbonyl reductase 1 (CBR1). Fitoterapia, 101:51-6 (2015)