従来、腸管免疫や皮膚免疫、口腔粘膜免疫、ガン免疫など、身体のいろいろな部位で起こる免疫応答は別々に研究が進められて来ました。しかし、食物アレルギーで全身が痒くなる、や、舌下への花粉やダニ抗原投与でこれらに対する全身の応答が収まる舌下免疫療法が開発されたり、乳酸菌を食べると風邪に対する防御応答が高まると言われていることなど、身体の各部位の免疫系はお互いに連関しています。そこで、このお互いに離れた組織間での免疫応答連携の解析が望まれていましたが良い解析法がありませんでした。教科書などのイラストでよく見かけるように免疫応答は、免疫細胞が組織の中でお互いに反応しながら機能を発現するだけでなく、多種多様な免疫細胞が臓器間を往来することで成立しています。そこで我々は、世界で初めて独自に確立した、紫色の光照射で緑から赤に変色する蛍光タンパク質「カエデ」あるいは｢KikGR｣発現マウスを用いた臓器間免疫細胞追跡法を用いて臓器間の免疫細胞の往来や、その組織でどれくらいの間、その免疫細胞がとどまって働いているのかを明らかにしています。さらに細胞周期を可視化できるFucci-Tgマウスと交配して作成した、KikGR/Fucciマウスを使用してフローサイトメトリー、蛍光イメージング、単細胞の遺伝子発現解析など種々の解析も組み合わせて解析することで、臓器間を往来する免疫細胞の時間･空間･数量的な移動と増殖情報の同時取得と、これら移行した細胞の性状解明による免疫系の理解を進めています。

1. 腫瘍細胞死による抗腫瘍免疫増強に関わる免疫細胞動態変化とその分子機構の解明

近年飛躍的に進んだ、抗PD-1抗体などのガン免疫療法の抗腫瘍免疫増強機構の解明において、免疫細胞がどの臓器で増殖し臓器間を移動して働いているのかを明らかにすることは重要なポイントです。そこで、免疫細胞の移動と増殖を同時検出できる世界で唯一の評価系を用いて、ガン免疫療法時、また、腫瘍細胞死誘導による抗腫瘍免疫増強の作用機序の解明を進めています。

2. 腸管から全身に移行する免疫細胞の解明による腸管から全身への免疫制御機構の解明

腸管からのワクチンや乳酸菌摂取は身体全体の免疫応答に影響を与えます。そこで私たちは腸管から全身への作用を、腸管から全身に移動する免疫細胞という視点で明らかにしようとしています。紫色の光を当てると緑から赤色に変色する蛍光タンパク質「KikGR」発現マウスの腸管に光を当てて細胞を赤色にマーキングした後、他の臓器に移動したマークした細胞を追跡して遺伝子発現を調べます。そして、どういう性格を持った細胞がいくつ、どういうタイミングで移動しているのかを明らかにし、食から健康維持、という医食同源の理解に役立てます。

3. 細胞イメージングによる、口腔免疫機構の解明

近年、スギ花粉症などのI型アレルギー疾患において、舌下へのアレルゲン投与で免疫不応答を誘導する減感作療法の臨床応用がなされています。しかしながらその機序はほとんど解明されていません。一概に舌下と言っても種々の組織が存在し、どの組織が免疫に関与するかも不明です。そこで、蛍光タンパク質を発現するリンパ球や樹状細胞を身体の中に持っているマウスを用いて、口腔内のどこにリンパ球や樹状細胞が存在するか、また、抗原が侵入して来た時、これらの細胞はどのように動き、どのように働くかを調べています。将来、効率の良い減感作療法や、注射の要らないワクチンの開発に繋がる研究です。

2019年度

• Controlling the Phenotype of Tumor-Infiltrating Macrophages via the PHD-HIF Axis Inhibits Tumor Growth in a Mouse Model.
  Nishide S, Matsunaga S, Shiota M, Yamaguchi T, Kitajima S, Maekawa Y, Takeda N, Tomura M, Uchida J, Miura K, Nakatani T, Tomita S iScience 19 940 - 954 2019年9月

• Interstitial-resident memory CD8+ T cells sustain frontline epithelial memory in the lung. Takamura S, Kato S, Motozono C, Shimaoka T, Ueha S, Matsuo K, Miyauchi K, Masumoto T, Katsushima A, Nakayama T, Tomura M, Matsushima K, Kubo M, Miyazawa M
  The Journal of experimental medicine 2019年9月

• Peripheral lymph nodes contain migratory and resident innate lymphoid cell populations. Dutton EE, Gajdasik DW, Willis C, Fiancette R, Bishop EL, Camelo A, Sleeman MA, Coccia M, Didierlaurent AM, Tomura M, Pilataxi F, Morehouse CA, Carlesso G, Withers DR
  Science immunology 4(35) 2019年5月

• Recirculating Intestinal IgA-Producing Cells Regulate Neuroinflammation via IL-10.
  Rojas OL, Probstel AK, Porfilio EA, Wang AA, Charabati M, Sun T, Lee DSW, Galicia G, Ramaglia V, Ward LA, Leung LYT, Najafi G, Khaleghi K, Garcillan B, Li A, Besla R, Naouar I, Cao EY, Chiaranunt P, Burrows K, Robinson HG, Allanach JR, Yam J, Luck H, Campbell DJ, Allman D, Brooks DG, Tomura M, Baumann R, Zamvil SS, Bar-Or A, Horwitz MS, Winer DA, Mortha A, Mackay F, Prat A, Osborne LC, Robbins C, Baranzini SE, Gommerman JL
  Cell 177(2) 492 - 493 2019年4月

• Spatiotemporal Modeling of the Key Migratory Events During the Initiation of Adaptive Immunity.
  Hayes AJ, Rane S, Scales HE, Meehan GR, Benson RA, Maroof A, Schroeder J, Tomura M, Gozzard N, Yates AJ, Garside P, Brewer JM Frontiers in immunology 10 598 2019年

• Functional Phenotypic Diversity of Regulatory T Cells Remaining in Inflamed Skin.
  Ikebuchi R, Fujimoto M, Nakanishi Y, Okuyama H, Moriya T, Kusumoto Y, Tomura M
  Frontiers in immunology 10 1098 2019年

2018年度

• accelerate multiple myeloma progression.
  Calcinotto A, Brevi A, Chesi M, Ferrarese R, Garcia Perez L, Grioni M, Kumar S, Garbitt VM, Sharik ME, Henderson KJ, Tonon G, Tomura M, Miwa Y, Esplugues E, Flavell RA, Huber S, Canducci F, Rajkumar VS, Bergsagel PL, Bellone M
  Nature communications 9(1) 4832 2018年12月

• Hepato-entrained B220+CD11c+NK1.1+ cells regulate pre-metastatic niche formation in the lung.
  Hiratsuka S, Tomita T, Mishima T, Matsunaga Y, Omori T, Ishibashi S, Yamaguchi S, Hosogane T, Watarai H, Omori-Miyake M, Yamamoto T, Shibata N, Watanabe A, Aburatani H, Tomura M, High KA, Maru Y
  EMBO molecular medicine 10(7) 2018年7月

• A Novel Cellular Pathway of Antigen Presentation and CD4 T Cell Activation in vivo.
  Scales HE, Meehan GR, Hayes AJ, Benson RA, Watson E, Walters A, Tomura M, Maraskovsky E, Garside P, Baz Morelli A, Brewer JM Frontiers in immunology 9 2684 2018年

• カエデマウスとFucci-Tgマウスを用いた臓器間細胞移動と細胞増殖の蛍光イメージング (特集 イメージングの最前線) 戸村 道夫
  臨床免疫・アレルギー科 = Clinical immunology & allergology 69(4) 333 - 341 2018年4月

2017年度

• Epithelial membrane protein 3 (Emp3) downregulates induction and function of cytotoxic T lymphocytes by macrophages via TNF-α production.
  Kusumoto Y, Okuyama H, Shibata T, Konno K, Takemoto Y, Maekawa D, Kononaga T, Ishii T, Akashi-Takamura S, Saitoh SI, Ikebuchi R, Moriya T, Ueda M, Miyake K, Ono S, Tomura M
  Cellular immunology 324 33 - 41 2018年2月

• Optimized retroviral transduction of mouse T cells for in vivo assessment of gene function.
  Kurachi M, Kurachi J, Chen Z, Johnson J, Khan O, Bengsch B, Stelekati E, Attanasio J, McLane LM, Tomura M, Ueha S, Wherry EJ
  Nature protocols 12(9) 1980 - 1998 2017年9月

• Occludin Expression in Epidermal γδ T Cells in Response to Epidermal Stress Causes Them To Migrate into Draining Lymph Nodes.
  Saito T, Yano M, Ohki Y, Tomura M, Nakano N
  Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) 199(1) 62 - 71 2017年7月

• In vivo photolabeling of tumor-infiltrating cells reveals highly regulated egress of T-cell subsets from tumors.
  Torcellan T, Hampton HR, Bailey J, Tomura M, Brink R, Chtanova T
  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 114(22) 5677 - 5682 2017年5月

• Retention of Ag-specific memory CD4+ T cells in the draining lymph node indicates lymphoid tissue resident memory populations.
  Marriott CL, Dutton EE, Tomura M, Withers DR
  European journal of immunology 47(5) 860 - 871 2017年5月

• ラボ必携 フローサイトメトリーQ&A～正しいデータを出すための100箇条 (実験医学別冊)
  戸村 道夫(担当:編集)
  羊土社 2017年11月 (ISBN: 4758122350)

2016年度

• Spirulina lipopolysaccharides inhibit tumor growth in a Toll-like receptor 4-dependent manner by altering the cytokine milieu from interleukin-17/interleukin-23 to interferon-γ.
  Okuyama H, Tominaga A, Fukuoka S, Taguchi T, Kusumoto Y, Ono S.
  Oncology Reports 37(2) 684-694 2017年2月

• C4b binding protein negatively regulates TLR1/2 response.
  Morita N, Yamai I, Takahashi K, Kusumoto Y, Shibata T, Kobayashi T, Nonaka MI, Ichimonji I, Takagi H, Miyake K, Takamura SA.
  Innate Immunity 23(1) 11-19 2017年1月

• Specific niches for lung-resident memory CD8+ T cells at the site of tissue regeneration enable CD69-independent maintenance.
  Takamura S, Yagi H, Hakata Y, Motozono C, McMaster SR, Masumoto T, Fujisawa M, Chikaishi T, Komeda J, Itoh J, Umemura M, Kyusai A, Tomura M, Nakayama T, Woodland DL, Kohlmeier JE, Miyazawa M
  The Journal of experimental medicine 213(13) 3057 - 3073 2016年12月

• A rare subset of skin-tropic regulatory T cells expressing Il10/Gzmb inhibits the cutaneous immune response.
  Ikebuchi R, Teraguchi S, Vandenbon A, Honda T, Shand FH, Nakanishi Y, Watanabe T, Tomura M
  Scientific reports 6 35002 2016年10月

• HLAホモ,ストックiPS細胞を利用した他家細胞免疫療法の確立にむけて
  南川淳隆, 南川淳隆, 安川正貴, 植村靖, 中面哲也, 三好浩之, 戸村道夫, 川名敬, 藤井知行, 金子新
  再生医療 16 346 2017年2月1日

2015年度

• Involvement of Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand (RANKL)-induced Incomplete Cytokinesis in the Polyploidization of Osteoclasts.
  Takegahara N, Kim H, Mizuno H, Sakaue-Sawano A, Miyawaki A, Tomura M, Kanagawa O, Ishii M, Choi Y
  The Journal of biological chemistry 291(7) 3439 - 3454 2016年2月

• Novel full-spectral flow cytometry with multiple spectrally-adjacent fluorescent proteins and fluorochromes and visualization of in vivo cellular movement.
  Futamura K, Sekino M, Hata A, Ikebuchi R, Nakanishi Y, Egawa G, Kabashima K, Watanabe T, Furuki M, Tomura M
  Cytometry. Part A : the journal of the International Society for Analytical Cytology 87(9) 830 - 842 2015年9月

• [Frontiers in Live Bone Imaging Researches. Novel fluorescent proteins for in vivo imaging].
  Tomura M
  Clinical calcium 25(6) 883 - 889 2015年6月

• Microbe-dependent lymphatic migration of neutrophils modulates lymphocyte proliferation in lymph nodes.
  Hampton HR, Bailey J, Tomura M, Brink R, Chtanova T
  Nature communications 6 7139 2015年5月

• T follicular helper cells have distinct modes of migration and molecular signatures in naive and memory immune responses.
  Suan D, Nguyen A, Moran I, Bourne K, Hermes JR, Arshi M, Hampton HR, Tomura M, Miwa Y, Kelleher AD, Kaplan W, Deenick EK, Tangye SG, Brink R, Chtanova T, Phan TG
  Immunity 42(4) 704 - 718 2015年4月

• Dermal Vγ4(+) γδ T cells possess a migratory potency to the draining lymph nodes and modulate CD8(+) T-cell activity through TNF-α production.
  Nakamizo S, Egawa G, Tomura M, Sakai S, Tsuchiya S, Kitoh A, Honda T, Otsuka A, Nakajima S, Dainichi T, Tanizaki H, Mitsuyama M, Sugimoto Y, Kawai K, Yoshikai Y, Miyachi Y, Kabashima K
  The Journal of investigative dermatology 135(4) 1007 - 1015 2015年4月

• 骨の生体イメージング 最前線 生体イメージングのための種々の蛍光タンパク質 戸村道夫
  Clin Calcium 25(6) 883-889,800-802 2015年5月28日

2014年度

• Real-time tracking of cell cycle progression during CD8+ effector and memory T-cell differentiation.
  Kinjyo I, Qin J, Tan SY, Wellard CJ, Mrass P, Ritchie W, Doi A, Cavanagh LL, Tomura M, Sakaue-Sawano A, Kanagawa O, Miyawaki A, Hodgkin PD, Weninger W
  Nature communications 6 6301 2015年2月

• Cytotoxic T lymphocytes block tumor growth both by lytic activity and IFNγ-dependent cell-cycle arrest.
  Matsushita H, Hosoi A, Ueha S, Abe J, Fujieda N, Tomura M, Maekawa R, Matsushima K, Ohara O, Kakimi K
  Cancer immunology research 3(1) 26 - 36 2015年1月

• Tracking and quantification of dendritic cell migration and antigen trafficking between the skin and lymph nodes.
  Tomura M, Hata A, Matsuoka S, Shand FH, Nakanishi Y, Ikebuchi R, Ueha S, Tsutsui H, Inaba K, Matsushima K, Miyawaki A, Kabashima K, Watanabe T, Kanagawa O
  Scientific reports 4 6030 2014年8月

• Lymph node stromal cells negatively regulate antigen-specific CD4+ T cell responses.
  Abe J, Shichino S, Ueha S, Hashimoto S, Tomura M, Inagaki Y, Stein JV, Matsushima K
  Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) 193(4) 1636 - 1644 2014年8月

• Real-time interactive two-photon photoconversion of recirculating lymphocytes for discontinuous cell tracking in live adult mice.
  Chtanova T, Hampton HR, Waterhouse LA, Wood K, Tomura M, Miwa Y, Mackay CR, Brink R, Phan TG
  Journal of biophotonics 7(6) 425 - 433 2014年6月

• Tracking of intertissue migration reveals the origins of tumor-infiltrating monocytes.
  Shand FH, Ueha S, Otsuji M, Koid SS, Shichino S, Tsukui T, Kosugi-Kanaya M, Abe J, Tomura M, Ziogas J, Matsushima K
  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 111(21) 7771 - 7776 2014年5月

• 感染部位に移動したエフェクターT細胞はメモリーT細胞としてリンパ組織で維持される
  畑 明宏, 田中 和生, 戸村 道夫
  昭和学士会雑誌 74(2) 172 - 182 2014年4月28日

• 炎症応答の時・空間的ダイナミクスと関与する細胞たち 1.免疫細胞の局所炎症部位から所属リンパ節,他の臓器への生体内移動
  戸村道夫
  実験医学 32(17) 2694 - 2702 2014年11月1日

• 皮膚免疫制御機構における皮膚由来制御性T細胞の役割
  戸村道夫
  リンパ学 37(2) 81 - 85 2014年10月31日

• フルスペクトル型フローサイトメーターを用いた免疫学研究
  戸村道夫
  細胞工学 33(10) 1072 - 1079 2014年9月22

• My Technology フルスペクトル型フローサイトメーターを用いた免疫学研究
  戸村 道夫
  細胞工学 33(10) 1072 - 1079 2014年

2013年度

• Qualitative rather than quantitative changes are hallmarks of fibroblasts in bleomycin-induced pulmonary fibrosis
  T. Tsukui, S. Ueha, J. Abe, S.-I. Hashimoto, S. Shichino, T. Shimaoka, F.H.W. Shand, Y. Arakawa, K. Oshima, M. Hattori, Y. Inagaki, M. Tomura, K. Matsushima
  American Journal of Pathology 183(3) 758 - 773 2013年9月

• Analysis of cell movement between skin and other anatomical sites in vivo using photoconvertible fluorescent protein "kaede"-transgenic mice
  M. Tomura, K. Kabashima
  Methods in Molecular Biology 961 279 - 286 2013年

• Contrasting Quiescent G0 Phase with Mitotic Cell Cycling in the Mouse Immune System
  M. Tomura, A. Sakaue-Sawano, Y. Mori, M. Takase-Utsugi, A. Hata, K. Ohtawa, O. Kanagawa, A. Miyawaki
  PLoS ONE 8(9) e73801 2013年

• Optimizing Fluorescence Excitation and Detection for Intravital Two-Photon Microscopy
  D. Suan, H.R. Hampton, M. Tomura, O. Kanagawa, T. Chtanova, T.G. Phan
  Methods in Cell Biology 113 311 - 323 2013年

• Understanding of immune system by Visualization of spatiotemporal regulation of immune cells in the entire body
  M. Tomura
  Yakugaku Zasshi 133(4) 427 - 433 2013年

• Analysis of cell movement between skin and other anatomical sites in vivo using photoconvertible fluorescent protein "Kaede"-transgenic mice.
  Tomura M, Kabashima K
  Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) 961 279 - 286 2013年

• 色変換蛍光タンパク質「カエデ」発現マウスを用いた全身レベルの免疫細胞動態解明による免疫系の理解
  戸村道夫
  リンパ学 36(1) 6 - 11 2013年6月30日