生理活性天然物をモチーフにしたアナログ分子の創製と構造活性相関の解明

１）アゾール環を含む生理活性ペプチド類の合成研究

藍藻が産生する環状ペプチドのデンドロアミドAは、がんの多剤耐性獲得に重要な役割を果たすP糖タンパク質（P-gp）の阻害作用をもち、多剤耐性がんに対する抗がん剤の作用を回復させることが報告されています。我々は、デンドロアミドAのアゾール環の向きを変化させた非天然型アミノ酸ユニットの合成法を開発するとともに、それを組み込んだアナログ分子の創製を行い、それらのP-gp阻害活性を調査行うことで、構造と阻害作用との関係を解明しようとしています。

(1) ブロモ環化反応を利用した非天然型オキサゾールユニットの合成

非天然型のオキサゾールユニットを、Pd触媒を用いるアミドカップリングと、エナミドの臭素化に続く環化反応を用いて合成法しました。

(2) 硫黄の不斉を利用した非天然型チアゾールユニットの合成

非天然型チアゾールユニットを、硫黄の不斉を利用した不斉還元、あるいは、不斉チアゾール化を用いて合成法しました。後者の手法は非天然型ユニットだけでなく、天然型の合成にも利用できることを明らかにしました。

(3) デンドロアミドＡアナログの合成研究と生理活性評価

合成した非天然型アゾールユニットと天然型ユニットを組み合わせ、アナログ分子を合成してP-gp阻害活性を調査しています。

２）プロテインキナーゼC阻害薬の合成研究

天然由来化合物であるBalanolは、fungus Verticillium balanoidesの二次代謝産物であり、これまで３つの研究グループにより全合成されています。Balanolは、cAMP依存性プロテインキナーゼC及びAに対し強い阻害活性を示し，ATPの3000倍の親和性でATPと競合的に作用します。プロテインキナーゼＣファミリーは、様々な疾患に関係していることから、その選択的阻害薬は治療薬としての可能性を有しています。そこでBalanolをシード化合物として、選択的プロテインキナーゼＣ阻害薬の構造活性相関研究を行うべく分子設計を行い，新規化合物の合成を行っています。-gp阻害活性を調査しています。

2021年度

• Magata T, Hirokawa Y, Rokuhara Y, Nakayama R, Takahashi R, Nogami M, Tai Y, Imahori T, Hashizume T, and Maezaki N: Synthesis and Evaluation of Dendroamide A and Three Regioisomeric Analogs Having a Reversed Azole Ring as P-Glycoprotein Inhibitors, Heterocycles, 102 (5), 900-919, 2021.

2019年度

• Magata T, Hirokawa Y, Moriguchi Y, Yokoi R, Nojiri S, Miyazaki R, Akasako S, Takahashi R, Nishida M, Hakoda J, Nakayama R, Tanaka A and Maezaki N: Concise and stereoselective synthesis of 2,5- and 2,4-disubstituted thiazole amino acid subunits for synthesizing thiazole-containing peptides, Tetrahedron Lett., 60 (10), 718-720, 2019.

2018年度

• Magata T, Hirokawa Y, Furokawa A, Takeuchi K, Ohtomo Y, Kino T, Kominami J, Nakai Y, Kitamura M, Maezaki N: Highly Diastereoselective Synthesis of 2-(1-N-Boc-aminoalkyl)thiazole-5-carboxylates by Reduction of tert-Butylsulfinyl Ketimines, Chem. Pharm. Bull., 66 (4), 416-422, 2018.

2017年度

• Magata T, Nagano S, Endo T, Kawaida J, Nagaoka S, Hirokawa Y, Maezaki N: Enantioselective synthesis of methyl 2-[1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl]-4-methyloxazole-5-carboxylate by a one-pot enamide cyclization., Tetrahedron Lett., 58, 3628-3630, 2017.

2015年度

• Yoneyama H, Magata T, Uemura K, Usami Y, Tanaka S, Takaoka M, Harusawa S: Efficient Synthesis of N-[4-(4-Chlorophenyl)butyl]-S-(3-piperidinopropyl)isothiourea (OUP-186) and Its Analogues Using 2-Nitrophenylacetyl Isothiocyanate: Application to Novel Histamine H₃R Antagonists, Synthesis, 47, 1291-1302, 2015.

2013年度

• Hirokawa Y, Kitamura M, Mizubayashi M, Nakatsuka R, Kobori Y, Kato C, Kurata Y, Maezaki N: Total Synthesis of Eupomatilones 1, 2, and 5 by Enantioselective [2,3]-Wittig Rearrangement, Eur. J. Org. Chem., 4, 721-727, 2013.